一、作用機制
褪黑素類似物既是靠前褪黑素受體激動劑，也是5-羥色胺受體拮抗劑。動物試驗與臨床研究表明該藥具有抗抑郁、抗焦慮、調(diào)整睡眠節(jié)律及調(diào)節(jié)生物鐘作用，同時其不佳反應少，對性功能無不佳影響，也未見撤藥反應。 及片簡介（高架十字迷宮應用）
抗抑郁的機制可能與增加海馬部位神經(jīng)元的可塑性及神經(jīng)元增生有關。以**染色的方法測定成年大鼠腦部神經(jīng)細胞的增生、再生及死亡，結果發(fā)現(xiàn)，長期(3周)給藥可增加海馬腹側齒狀回細胞增生及神經(jīng)元再生，而這一部位與情緒反映有關。但在急性或亞急性給藥時(4小時或9周)未見類似情況。繼續(xù)延長給藥后，整個齒狀回區(qū)域均出現(xiàn)細胞增生及神經(jīng)元再生，表明可不同程度地增加海馬的神經(jīng)再生，從而產(chǎn)生新的顆粒細胞。 及片簡介（高架十字迷宮應用）
抑郁癥患者經(jīng)常存在入睡困難、早醒或睡眠節(jié)律的改變，多導睡眠圖常表現(xiàn)為慢波睡眠(SWS)減少、快速眼動睡眠(REM)密度增加或潛伏期減少、δ睡眠比例下降等。多數(shù)抗抑郁**如三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)、選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)等對REM有調(diào)節(jié)作用，但對非REM睡眠尤其是SWS效果較差。具有5-HT2受體阻斷作用的某些**如米安舍林(mianserine)、等有促進睡眠與改善睡眠持續(xù)性的作用，但其阻斷作用可造成宿睡、白天困倦等。具有的藥理機制即調(diào)節(jié)睡眠覺醒周期，因而可在晚間調(diào)節(jié)患者的睡眠結構，增進睡眠。及片簡介（高架十字迷宮應用）
二、動物試驗
大量動物試驗證明具有抗抑郁、抗焦慮及調(diào)整睡眠周期循環(huán)節(jié)律的作用。
由于與褪黑素的關系，人們很早便開始注意到其具有的調(diào)節(jié)動物晝夜周期作用。嚙齒類動物注射，可減輕其時差反應閉。之后研究發(fā)現(xiàn)還具有杭抑郁、抗焦慮作用，如轉基因鼠動物模型試驗提示，具有類似地昔帕明(去甲丙咪嗪)的抗抑郁效果，以及與褪黑素類似的對晝夜循環(huán)節(jié)律的調(diào)整作用。大鼠慢性輕微壓力(CMS)的抑郁動物模型試驗提示，連續(xù)周持續(xù)給予(10和50mg/kg腹腔注射)可逆轉由CMS誘導的食糖量減少，其效應呈劑量依賴性、以同等劑量給藥10mg/kg（腹腔注射)時作用強度和持續(xù)時間與相似。針對大鼠強迫游泳的另一項抑郁動物模型試驗提示，單次或13日內(nèi)持續(xù)給予均能減少模型鼠的不動時間。持續(xù)給藥時能顯示出劑量依賴性的抗抑郁效應。習得性無助模型試驗161提示，連續(xù)5日給予模型鼠1日1次10mg/kg，能改善其回避學習的缺陷，這一效應與丙咪唑相似。3項有關焦慮的動物模型試驗岡提示，早晚給予(10-75mg/kg)可增加動物在高架十字迷宮試驗和Vogel飲水沖突致焦慮模型試驗中的反應性，而晚間給予同等劑量的褪黑素僅可增加動物張臂探索，對Vogel試驗無反應，條件性超聲發(fā)聲試驗顯示，模型動物早晚給予可改善焦慮癥狀，而褪黑素無類似效果。這些結果均提示具有抗焦慮效應。另一項動物強迫游泳試驗的結果顯示可加強***的抗焦慮作用。及片簡介（高架十字迷宮應用）
三、臨床療效
多項臨床研究證實具有明顯的抗抑郁作用，且起效較快，對抑郁以及伴隨的焦慮癥狀均有較好的療效。
2002年Lov等進行的一項為期8周的國際多中心安慰劑對照研究，比較了固定劑量與的療效。符合美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第四版(DSM-IV)抑郁障礙(MDD)診斷標準的711例患者入組該研究，患者年齡18-65歲?；颊咴谑褂冒参縿芎?/span>(以排除快速安慰劑起效者)分別接受1日1、5或25mg，或1日20mg或繼續(xù)接受安慰劑**。這些患者**前漢密頓抑郁r_-表(HAMD)評分和蒙哥馬利抑郁量表(MADRS)評分分別為27.4和31.5分，組間無顯著差異。**8周后，與安慰劑組相比，HAMID及MADRS終末平均分評價顯示，25mg組和組均具有顯著的抗抑郁療效(P<0.05)。并且25mg組的起效時間較安慰劑組早(P'=0.008)，服藥第周便可見組間顯著差異(P<0.05)，而組直到第4周才觀察到與安慰劑組的差異。
該研究還對抑郁伴焦慮癥狀作了評估，與安慰劑組相比，25mg組和組均能明顯降低漢密頓焦慮量表(HAMA)分值(P<0.05)，提示可能與類似，能改善MDD患者伴隨的焦慮情緒。該研究對HAMD分值≥25的患者進行再分析顯示，與安慰劑組相比，25mg組療效顯著{P<0.05}，而組與安慰劑組相比并無顯著差異(P=0.09)。提示對較為嚴重的MDD的療效可能優(yōu)于等SSRI。
2005年Olie進行的2項雙盲安慰劑平行對照研究，MDD患者隨機接受一日25mg或安慰劑，2周后病情改善不明顯者劑量增加至一日50mg，為期6周，結果表明，療效明顯優(yōu)于安慰劑，**劑量增加至一日50mg者2周后獲得類似療效，并且耐受性良好。
2007年另一項雙盲安慰劑平行對照研究也獲得了相似的結果。該研究共納入238例中重度MID患者，患者隨機接受(一日25mg，晚上服，2周后若療效欠佳則加量至一日50mg)或安慰劑，療程6周。評定標準為HAMD，臨床總體印象量表改善項目(CGI一I)和臨床總體印象量表嚴重程度項目(CGI-S)評分，結果顯示，療效顯著優(yōu)于安慰劑，以HAMD終末分值相比較，組與安慰劑組兩組差異為3.44(P<0.001)，CGI-I及CGI-s評分也顯示，組優(yōu)于安慰劑組(組間差異分別為4.45和0.50,P值均為0.006)。兩組有效率分別為54.3%對35.5%(P<0.05)；起效時間組也早于安慰劑組(P=0.008)。對重度抑郁癥患者也有類似結果。另外，HAMD量表的情緒與睡眠項評分也顯示組優(yōu)于安慰劑組。耐受性好，兩個劑量組均顯示與安慰劑相似的安全性。
Pjrek等進行的一項標簽開放性研究證實，對季節(jié)性情感障礙也有效。給予37例急性抑郁發(fā)作的季節(jié)性情感障礙患者晚間服用一日25mg，為期14周，以HAMD等級量表結構式訪談指導(SIGH-SAD)、CGI-S、CGI-I、Circscreen量表(對睡眠以及生理節(jié)律紊亂進行自評的量表)及輕度躁狂量表進行評定。結果顯示，2周后患者的SIGH-SAD、CGI-S、CGI-I評分即顯著下降(P<0.001)；Circscreen評分在**過程中也獲得顯著改善(P<0.001)，輕度躁狂量表評分無明顯變化。**14周75.7%患者達臨床好轉(SIGH-SAD評分低于50%的基礎評分)，70.3%達臨床(SIGH-SAD評分低于8)。
四、對睡眠的影響
褪黑素對睡眠以及生物周期節(jié)律有調(diào)節(jié)作用，是否也有類似的作用引起人們的關注，尤其是很多抑郁癥患者均存在睡眠障礙。動物試驗已證實具有與褪黑素類似的調(diào)節(jié)睡眠的作用。一項針對門診MDD患者的研究比較了1日25-50mg與1日75-150mg的療效，結果顯示，兩者**抑郁療效類似，但在Leeds睡眠評估問卷(LSEQ)量表的2項評分(入睡和睡眠質量)上較改善明顯，并且觀察發(fā)現(xiàn)，這種對睡眠的改善作用在用藥1周時即顯現(xiàn)，且對白天的警覺性無影響。
另一項標簽開放性研究評估了對MDD患者睡眠結構的影響。15例HAMD評分≥20的門診MDD患者服用1日25mg，為期42日，在第7,14,42日分別進行睡眠多導研究。結果顯示，**42日患者的睡眠效率、睡后醒轉次數(shù)及SWS總量均有改善，SWS在開始的那個睡眠周期改善尤為顯著。從第7日起，SWS在*開始的4個睡眠循環(huán)中減少，在14日以前，δ波的比例增加。REM潛伏期、總量及密度均未見改變。提示增加睡眠的連續(xù)性與質量，使在睡眠周期循環(huán)中的分配及δ波的強度正?；?。
五、安全性與耐受性
不佳反應較少，常見的有**、和乏力等。不管是短期**還是長期維持**，其不佳反應發(fā)生率與安慰劑相似，并且長期**的不佳反應較短期**更少一些，這也與安慰劑相似。不引起體重的改變，也很少有胃腸道不佳反應，Loo等進行的臨床研究顯示，組發(fā)生率為17%，安慰劑組為4.3%，而25mg組僅為2.9%，統(tǒng)計學檢驗顯示與安慰劑組相似，而與組有顯著差異。對肝臟功能、腎臟功能、心電圖等均無影響。
抗抑郁**對性功能的影響已引起相當?shù)闹匾暎?/span>TCA、SSRI、選擇性5-HT及再攝取抑制劑(SNRI)等均存在對性功能不同程度的影響，但對性功能的影響較小。與相比，組性功能的各項心理與軀體癥狀評定均優(yōu)于。
2004年Montgomery等進行了一項有關撤藥的雙盲安慰劑對照研究，MDD患者在雙盲條件下接受一日25mg或一日20mg**，然后192例獲得持續(xù)緩解的患者隨機進入繼續(xù)**組或安慰劑組，為期2周，在第1、2周分別對停藥后出現(xiàn)的癥狀及體征量表(DESS)進行評定，結果發(fā)現(xiàn)，繼用和停用的兩組間DESS評分無顯著差異，表明幾無停藥反應，而組在停藥后第1周即出現(xiàn)明顯的**、頭暈、和**等反應，這些反應在第2周時消失。
因此，為靠前褪黑素受體激動劑，具有良好的抗抑郁效果。其起效較快，對抑郁及其伴隨的焦慮、**等癥狀均有較好的療效，且不佳反應少，安全性高，為臨床**MDD提供了新方法。
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